验证大脑神经细胞再生疗法 有三个基本原则

近日，复旦大学脑科学转化研究院彭勃课题组、复旦大学附属华山医院毛颖课题组和上海市精神卫生中心袁鲲鹏课题组联手，对NeuroD1介导的小胶质细胞与神经元之间的重编程现象进行了深入研究。这项研究利用活细胞成像、严谨谱系追踪及药理学等尖端科技手段，系统性地了这一神秘现象。他们的研究成果于12月6日在神经科学领域的国际权威期刊《神经元》上发表。

我们的大脑主要由神经元和胶质细胞构成，两者数量比例大致为1∶1。神经元负责神经信号的传递和整合，而胶质细胞则扮演着支撑和营养的角色。与身体其他部位的细胞不同，成年后的大脑神经元几乎无法再生。在阿尔兹海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，死亡的神经元无法被新的神经元替代，从而造成严重的脑功能损伤。与静态的神经元不同，胶质细胞具有一定的再生能力。科学家们提出了一种创新的思路：通过操控单个基因，诱导胶质细胞发生重编程（转分化），让它们分化成神经元，从而实现内源性神经再生，为治疗神经退行性疾病开辟新的途径。

小胶质细胞是大脑中再生能力最强的胶质细胞，复旦大学彭勃课题组的前期研究发现，小胶质细胞每天可以再生高达20%。如果能成功诱导小胶质细胞重编程，那就相当于找到了一个无穷的补给源，可以大量补充受损的神经元。虽然日本研究团队在2019年报道了NeuroD1可以诱导小胶质细胞重编程为神经元，但由于研究技术的局限性，这一发现一直备受争议。领域内对该现象的真实性存在诸多疑问。除此之外，关于其他类型的胶质细胞神经元重编程也存在重大争议。

联合课题组针对这一问题进行了严谨的。他们提出了验证内源性神经再生疗法的三个基本原则：严谨的谱系追踪证明其起源、明确的活体/活细胞成像观察到胶质细胞神经元的转变过程以及清除该类型胶质细胞进行反面验证。研究团队遵循这三个原则，发现日本团队所报道的NeuroD1介导的小胶质细胞神经元重编程并非真实存在，而是由于实验设计不严谨所造成的假象。这种因病毒非特异性泄露等原因导致的实验假象在相关研究领域屡见不鲜。该研究最重要的成果在于提出了验证胶质细胞神经元转分化的三个基本原则，并在此基础上对内源性神经再生现象进行了去伪存真。

值得一提的是，复旦大学彭勃课题组前期已经利用小胶质细胞的再生能力，成功开发出了三种方案，可以在全脑尺度上实现小胶质细胞的高效外源性移植/替换。这一方案有望用于治疗因小胶质细胞突变引发的疾病。细胞移植面临的一个挑战是如何防止外源性细胞失控。为此，研究团队提出了一个创新的方法：在移植/替换的小胶质细胞中放入可以诱导表达NeuroD1的元件。一旦移植的小胶质细胞失控，可以通过这个分子开关诱导其凋亡，从而提升小胶质细胞替换或移植的安全性。这一研究成果为神经退行性疾病的治疗带来了新的希望。