突破免疫治疗精准盲区　FFPE检体测TMB立大功

免疫治疗与标靶新药百花齐放，许多癌症患者略过自费的基因诊断步骤，却又苦于成效不彰；其实只要从FFPE肿瘤检体取得完整癌细胞基因信息，再难治的癌症，都有机会找对药治疗。

奇美医院病理中心部长李健逢与台湾基因检测公司行动基因合作，大规模的利用「广泛型基因检测」以次世代定序(NGS)分析来自各癌别的407件FFPE肿瘤检体，获得多种抗药性以及影响免疫疗法的基因突变信息，创建起台湾首见的大型NGS本土数据库，可造福需新药试验的患者。李健逢医师指出，这证实了FFPE肿瘤检体能作为医院常规基因检测，且透过精密的基因分析，有助患者聪明分配整体疗程的医药费。

FFPE检体具诊断优势　美国NCCN指南推至第一线

李健逢医师说明，FFPE将取出的肿瘤组织样本，经福马林固定制成石蜡包埋检体，让病理医师削片染色诊断病情，是常规病理报告最常用的检体，并有利保存进行研究。

针对FFPE和血液检体的差异，他解释，以FFPE检体进行分析，更能直接从病变组织上找出问题来源，抽血检测血中的循环肿瘤DNA(ctDNA)，则成为无法取得组织切片者的选择，但仍有30%患者其ctDNA未在被癌细胞发布到血液时被测得；美国NCCN肺癌肿瘤治疗指引也建议，第一线治疗以检测FFPE检体为主，不建议以血液切片取代。

癌症突变特性一览无遗  从FFPE测TMB更助免疫治疗

 

FFPE在检测前所需的优化作业有一定难度，而医院多缺乏相关资源，对FFPE检体是否能符合多基因检测需求仍存疑。对此，李健逢医师与台湾基因检测公司行动基因合作，透过其具95%成功率的检体优化技术，成功提升FFPE检体中肿瘤细胞的比例，并利用「广泛型基因检测」以NGS分析407件FFPE检体，发现台湾各类癌症患者除带有多种抗药性突变，更有与免疫治疗相关的常见突变和特殊突变，证实优化后的FFPE检体可成为癌症多基因检测的首选。

针对患者是否适合免疫治疗，李健逢医师指出，目前强调肿瘤的PD-L1/PD-1或CTLA-4表现量高，是为确认肿瘤有借由该机转躲避免疫细胞辨认的工具，并以单株抗体抑制PD-L1/PD-1等抗原，阻断肿瘤细胞逃脱免疫辨识的机会，但单独PD-L1/PD-1并非可靠因子，「有些并未表现出PD-L1/PD-1的患者，治疗仍有效；有些表现出来的患者，治疗却无效。」形成免疫治疗在精准度上的盲区。

「要能从免疫治疗获益，关键在于阻断肿瘤细胞逃脱免疫辨识的机会后，免疫细胞能否认出癌细胞，进而将之消灭。」他强调，若癌细胞突变产生可被免疫系统辨识的抗原（neoantigen）越多，被免疫细胞认出的机率越高。近来研究显示，代表肿瘤有多少抗原突变的「肿瘤突变负荷量」(tumor mutational burden, TMB)成为免疫治疗的关键指针，将PD-L1/PD-1和TMB共同评估的精准度更佳，若两指数都很高，免疫治疗可更有成效。

特定癌别TMB在台湾与国外大不同　谁适合免疫治疗更需检测

本次研究发现，与纪念斯隆—凯特琳癌症中心(MSKCC)、美国癌症基因体图谱计划TCGA等数据库比较，台湾肺癌的TMB平均较低，台湾食道癌以鳞状上皮细胞癌为主，与美国较常见腺癌不同，其TMB也较低。其他种类癌症也存在细微但无法忽略的差异。李健逢医师说，这可能可以解释为何台湾和国外相同癌症的免疫治疗效果不同。

在407个检体中，也发现家族性遗传乳癌病患，可能会将致癌基因遗传给小孩，可先进行遗传筛检提早预防。，也有神经内分泌瘤复发的患者，发现其TMB高，进行免疫治疗后，无法切除的肿瘤都消失了。

李健逢医师提到，这次透过「广泛型基因分析」的407个案例分布各类型肿瘤，未来须针对特定癌症含括更多样本，并公开给各药厂，为台湾患者争取新药试验的机会。

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