越卫生干净越不会生病?!

气喘与环境微生物的研究—浅谈「卫生假说」人体可视为一个小型的生态系统，除了人体本身之外，尚有许许多多肉眼看不见的「微生物」一同「共生」在人体这个小宇宙中。人体生理机能的正常运作，除了须依赖自身器官的正常运作之外，还须仰赖许多与人体共生的这些微生物的「健康」生长。

长久以来，一般大众的观念是「疾病是由细菌产生，减少接触细菌就能减少疾病发生」。于是现代家庭中的父母将家庭环境打扫的一尘不染，认为环境干净了代表环境中的细菌(微生物)也随之减少，细菌减少了家中小孩感染疾病的机会也就会减少。这样的逻辑在许多疾病上确实有效，例如许多借由「粪口途径」传染的疾病如寄生虫、细菌性痢疾、霍乱、A型肝炎、轮状病毒…等确实得到许多改善。，随着工业文明的发展与生活型态的「西式化」，影响现代小孩最深的「气喘」问题却有增无减。

微生物与过敏疾病
虽然目前对气喘等过敏性疾病的成因尚未完全清楚，但临床上发现环境微生物与人类过敏性疾病的发生有强烈的相关性存在

1.「生产方式」会影响新生儿罹患过敏性疾病的危险性以剖腹产（caesarean section）出生的小孩产生过敏性疾病的危险性大于经产道自然生产的小孩。科学家们推测这是因为经产道自然出生的小孩会比剖腹产小孩接触到母亲产道中更多种类的细菌。

2. 在婴幼儿时期不当使用抗生素会增加其罹患气喘的机会若婴幼儿在周岁前曾服用抗生素来医治非呼吸道感染疾病，则其在七岁前患有气喘的机会较未曾服用抗生素者大。科学家们推测这是因为抗生素的不当使用会使婴幼儿肠道内的菌丛生态失去平衡。

3. 在有饲养宠物的家庭中长大的小孩其罹患气喘的危险性较低婴幼儿未满周岁前，若家中有养狗者，则患气喘的机率会比没有养狗者来得小。科学家们推测这是因为狗儿会给家中带来细菌，家中没有养狗，则幼儿接受细菌的机会就会减少。

4. 人体共生菌能保护儿童免于产生气喘人体古老的共生菌幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori）对人体生理健康有重要影响。科学家们推测这是因为幽门螺旋杆菌能借由活化调节T细胞(regulatory T cells，一种具有抑制过敏与自体免疫功能的免疫细胞)而保护人体免于产生过敏疾病。

5. 环境微生物暴露愈高，气喘危险性愈低《新英格兰医学》期刊在2011年发表两项研究报告指出，生活在农场的小孩其住家环境中有较多农场特有的细菌及霉菌，如果环境中的微生物多样性越大，则小孩罹患气喘的危险性愈低。与不住在农场附近的小孩相比较，生长在农场的小孩得气喘的危险性大大降低了51％。

免疫力会受到饮食习惯、身体状态（肥胖）、药物、压力及环境清洁程度（微生物的接触）甚至是生活形态（西化、久坐少运动的工作型态）等因素所影响。

从以上观察可以得知接触环境微生物对婴幼儿发展正常免疫系统是重要的。在婴幼儿时期（尤其是满周岁以前）与较多样化的微生物接触，有助于孩童免疫系统的成熟，其长大后罹患过敏性疾病的危险性则会大大降低。

究竟环境中的微生物是如何影响人体免疫系统的成熟过程呢？又是如何导致过敏性疾病产生呢？

「卫生假说」（hygiene hypothesis）
英国David P. Strachan教授在1989年研究过敏的流行病学时发现，生长在大家庭（家庭成员多）的孩子花粉热（hay fever，过敏性鼻炎）及湿疹（eczema，过敏性皮肤炎）之罹患率低于独生子女。

对此现象Strachan教授提出一个假说「在大家庭中长大的小孩，虽然有较多的机会与家庭中的兄弟姊妹们相互传染细菌而生病，但这些疾病另一方面却又能产生保护力，能减少其于日后罹患过敏性疾病的机会。所以当现代小孩在年纪小的时候，因为对环境与个人卫生的要求提升，使其暴露于环境微生物的机会减少，以致于其免疫系统接受不到足够环境微生物的刺激，因而无法对环境中的过敏原发展出适当的耐受性（immune tolerance），这可能小孩生长环境愈干净，但罹患过敏性疾病却反而越增加的原因。」

另一项有关过敏性疾病与环境微生物间的相关性研究，则是德国的流行病学家Erika von Mutius博士在1990年代末期针对「空气污染对气喘影响的研究」。她的研究结果发现环境污染较严重的东德儿童发生过敏性疾病与气喘的比例，远比生活在较清洁环境中的西德儿童少。

Mutius博士分析后表示儿童时期若能接触更多的其他小孩或动物，则有机会暴露于更多样化的环境微生物，这些小孩的免疫系统将会发展出对这些环境过敏原更具有耐受性。

虽然截至目前为止气喘的成因尚未完全明了，但这两个重要的研究报告有共同的发现在小时候如果与环境微生物的接触暴露不足，则人体免疫系统成熟过程会受影响，使得小孩长大后罹患过敏性疾病的机会增加。这套理论就是著名的「卫生假说（hygiene hypothesis）」。

，为什么不卫生的生活环境反而可以防止过敏性疾病的产生呢？「卫生假设」的理论基础在于，借由与环境微生物及人体共生菌的接触，能刺激免疫细胞上的许多受体，促进并调节人体免疫系统成熟，有助于第一型与第二型辅助性T细胞的平衡发展。

尽管研究人员发现过敏性疾病与环境微生物的暴露有关，此理论也部分解释了为何愈现代化与西式化的国家，其过敏性疾病人口数不减反增的现象，但到底是何种类细菌与过敏性疾病有关？什么时间？多少的微生物暴露量（种类）最适当？则皆尚未有定论。

过敏性疾病/气喘之免疫机转
人体免疫系统中的淋巴球可区分成两大族群，一类是以产生抗体为主要功能的B细胞，另一类族群则是具有调节免疫系统运作功能的T细胞。其中依照功能不同，T细胞又可细分成第一型辅助性T细胞(Th₁ cell)与第二型辅助性T细胞(Th₂ cell)。

Th₁细胞活化后会分泌如干扰素γ(IFN-γ)、介白素二(IL-2)及淋巴毒素(如TNF-β)等细胞激素，具有刺激巨噬细胞活化，产生细胞媒介性免疫反应(cell-mediated immunity)的生理功能，在对抗细胞内病原与自体免疫疾病方面扮演重要角色。

人体某些慢性发炎性免疫疾病，如多发性硬化症，第1型糖尿病以及风湿性关节炎等，就是因Th1细胞过度反应而导致。

相对的，Th₂细胞是参与发炎、过敏反应与对抗细胞外寄生虫入侵的重要免疫细胞，其活化后会分泌如介白素4、5、6、10及13（IL-4、5、6、10、13）等细胞激素，具有活化嗜酸性白血球(eosiophil)、主细胞、促使肝细胞产生急性期蛋白（发炎蛋白）以及激发体内各类抗体产生等的功能，在对抗寄生虫感染、发炎及过敏反应上扮演决定性的角色。

在正常状态下，人体内这两种辅助性T细胞会相互调节并互相拮抗，以保持免疫系统的平衡稳定。如果体内的Th1细胞活性过高就会引起自体免疫疾病，相反的，若Th2细胞的活性过高，就会引发过敏疾病。刚出生的新生儿其胃肠道中是呈现无菌的状态，且以Th₂细胞性免疫反应为主，但随者周遭环境如怀孕期母亲所摄取的食物类型、产道中微生物菌落种类、被喂食之食物种类(母奶或配方奶)等刺激的影响，新生儿在满周岁左右，其肠道内的Th₂细胞性免疫反应会慢慢减少，并转变成以Th₁细胞性免疫反应为主的形态。

研究发现，幼年时期若能多接触环境微生物，会诱导体内与对抗感染相关的Th1细胞变得活跃，抑制了与过敏有关的Th₂细胞。反之，如果幼儿在这段时间缺乏微生物的刺激，则会干扰从Th₂转换成以Th₁细胞性免疫反应的过程，因而过敏相关的Th₂细胞持续反应过度，造成免疫耐受性失衡的现象，导致产生所谓的「过敏体质」。

共生菌(Symbionts)与人体免疫力
一样米养百样人，同样的，细菌也有「好菌」与「坏菌」之分。人体共生微生物与人体健康之间的关系愈来越受重视，美国国家卫生研究院（NIH）从2007年开始进行人体代谢组计划（Human Microbiome Project），目标之一就是解码人体肠内微生物的菌相。
随着对微生物学知识的增加，据估计与人体共生的细菌种类至少有上千种以上且总数量超过10兆。而人类肠道内共约有400种以上的菌种存在，这些肠内微生物不仅能协助人体消化食物，提供营养促进人体健康，在调节人体免疫力上更扮演了相当关键的角色。

举例而言有些肠道益生菌（Probiotics）如乳酸杆菌（Lactobacillus）或比菲德氏菌（Bifidobacterium）（或称双歧杆菌）等，已被证明能借由(1)生产有机酸（乳酸）使肠酸碱值（pH值）下降，(2)和其他病菌竞争养份与生存空间，(3)产生抗菌物质，(4) 提升宿主对病菌的免疫反应﹝肠道细菌菌体不但能透过肠壁的淋巴结组织（Peyer's patches）活化淋巴系统，另一方面，也能借由刺激肠细胞分泌介白素八(IL-8) ,肿瘤坏死因子(TNF)等细胞激素来活化巨噬细胞。﹞等方式，来促进「益菌」生长并抑制「病菌」的生长。一旦肠道内的菌相失去平衡（例如在使用抗生素之后），就会造成人体的不适。

过与不及——「卫生假说」的矛盾
虽然「卫生假说」对过敏性疾病的成因，提供了有很多重要的线索，但对「气喘」的而言，却相对不那么明确肯定。事实上，一些研究已经显示，「卫生假说」所认为能预防过敏性疾病产生的因素，反而可能却是造成非过敏性气喘产生的元凶。例如，幼年时期的呼吸道感染，虽然可能有助于预防日后气喘的发生，但实际上它也可能是引发气喘的重要危险因子。

举例而言，若根据「卫生假设」推论，感染会带来保护作用，故高感染率应该会伴随低气喘发生率。但最近公卫流行病学的研究发现，生活在环境公共卫生条件相对较差的拉丁美洲儿童，其罹患感染性疾病的比率较高，但其气喘发生率却远比生活在卫生条件相对较佳的西欧儿童要来得高。，一项跨国的研究显示，在卫生条件相似的欧洲国家之间，其气喘发生率却大不相同。这些结果显示，导致气喘产生的原因除了「环境卫生」条件之外，还有其他更重要的因素存在。

表一、诱发气喘发作的危险因子

过敏体质:过敏体质者的免疫系统就会特别敏感，很容易因为环境中的一点刺激而产生剧烈反应。 遗传父母有过敏体质时，小孩也容易遗传到相同的体质 环境温度、湿度、空气污染（香烟、汽车废气、二氧化氮、臭氧、二氧化硫）、各种化学物质（香水、油漆) 常见过敏原尘螨、蟑螂的排泄物、动物毛屑、花粉…等 常见的食物过敏原有牛奶、蛋、贝壳类海鲜、鱼、巧克力…等 呼吸道感染霉菌、感冒、披衣菌和霉浆菌、呼吸道融合病毒（RSV）、流行性感冒病毒、副流行性感冒病毒、鼻病毒等感染 压力、剧烈情绪反应 吸烟 剧烈运动

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