虽年龄增长恶化　结节性硬化症会侵犯心脏、脑部

结节性硬化症出生发生率为1/6000，虽为一体染色体显性遗传疾病，男女均可罹病，但只30％的结节性硬化症病人是遗传而来，70％的病人为偶发性突变所致。

成大医院一般儿科主任黄朝庆表示，虽大部份的器官都会受影响（肿瘤表现），但大多的病人以侵犯心脏、皮肤（90％)、肾脏（6080％） 、及脑部（90％）的症状为主。结节性硬化症为一种基因的疾病，但在不同的器官会产生缺陷瘤（hamartomas），故病人有多样性及变化颇大的临床表现，而且随着年龄不同而出现不同的症状。有一直只有皮肤症状，正常心智的表现，有顽固性痉挛，重度智障的症状，甚至也有出生时就心脏衰竭，全身水肿而死亡的表现。此疾病基本上也是一个随年龄长大而进行恶化的疾病。

心脏的表现及症状在胎儿或新生幼儿期胎儿全身水肿合并腹水、心律不整，心脏衰竭，超音波检查心脏有单一或多发性心脏纹肌瘤（cardiac rhabdomyomas），若病人存活，心脏之症状及心脏纹肌瘤会随着年龄长大而改善及消失。但也有病人有心脏纹肌瘤但毫无心脏的症状。

皮肤的表现及症状在幼儿期身体就有多个脱色斑（hypomelanotic macules），在儿童时脸颊逐渐出现血管纤维瘤（angiofibroma）类似青春痘的凸起，额头斑块及躯干腰侧部有鲨鱼皮斑病变（shagreen patch），成年后可能有指甲边纤维瘤（periungal fibroma）。

肾脏的表现及症状肾衰竭为硬化结节症病人死亡的主因。肾脏之影响 80％为肾血管肌脂肪瘤（AML），15％爲单纯肾囊肿（renal cyst)，5％为多发性囊肿（polycystic kidney disease)，少部份（3％）会并发肾癌。肾血管肌脂肪瘤会随着年龄成长而变大，在儿童或青春期时可急速变大，因大的肾血管肌脂肪瘤（特别大于4公分者）因富含血管或血管瘤故容易有破裂，以急性腹痛及休克表现。硬化结节症 的肾脏病变也可导致高血压及慢性肾衰竭。但也有病人肾脏有小的肾血管肌脂肪瘤，而一直毫无的症状。

脑部的表现及症状病变包括大脑皮质的结节（ 90 ％ ），脑白质放射状移行线（ 80 ％），室管膜下结节（subependymal nodules）（90％）以及脑室管下巨细胞星状瘤（20％）。黄朝庆主任说，脑部表现的症状有癫痫、自闭、学习障碍、过动症及行为异常。其心智表现差异颇大，可有重度智障或正常心智。癫痫（6070％）愈早出现或愈顽固则对心智影响愈大，幼儿期可以点头式痉挛表现，抗癫痫药Vigabatrin 对此婴儿点头性痉挛的治疗有不错的效果。脑室管下巨细胞星状瘤可以在儿童或青春期出现，若合并有脑室管下巨细胞星状瘤，病人可以因水脑而有头痛，视力模糊，认知退步，痉挛增加，甚至死亡等症状。硬化结节症的病人虽然脑部核磁共振扫描看到有大脑皮质的结节及室管膜下结节，但也可以完全无脑部症状。

黄朝庆主任指出，其他器官肿瘤的表现有，肺部淋巴管肌瘤增生、视网膜粒状缺陷瘤（retinal modular hamartomas）、骨囊肿（bone cyst）、牙龈纤维瘤（gingival fibroma）、直肠缺陷瘤（hamartomous rectal polyps）等。

引起结节性硬化症的致病基因TSC1（结节性硬化症第一型）及TSC2（结节性硬化症第二型）在1990年代被找到，8590％的结节性硬化症病人有TSC1 或TSC2基因的突变。在无家族性遗传的结节性硬化症病人中7580％是由于TSC2突变所造成，而且TSC2突变病人的临床症状较TSC1突变者厉害。

黄朝庆主任说，结节性硬化症近年来重大的突破是由于找到TSC致病基因与雷帕霉素靶蛋白（mTOR)消息传递路径的关系。雷帕霉素靶蛋白（mTOR)有哺乳类调控细胞生长，分裂增生及存活的重要功能，正常的TSC表现蛋白经由抑制mTOR来减少蛋白质的合成及细胞生长，当TSC基因有突变而失去了对mTOR 的抑制作用，细胞的增生失去了调控，而使得不同的器官有肿瘤的产生。更重要的是已发现不少的mTOR传递的抑制剂，最有名的雷帕霉素及其衍生而来的Everlimus（为一种免疫抑制及抗肿瘤的药物），故临床上已有使用mTOR传递的抑制剂来治疗结节性硬化症病人并发有脑部脑室管下巨细胞星状瘤、肾脏血管肌脂肪瘤或者肺部淋巴管肌瘤增生。也发现以mTOR抑制剂治疗结节性硬化症并发之脑室管下巨细胞星状瘤时，发现病人的脸部血管纤维瘤及癫痫也有明显的改善。

目前医学界积极要了解的是，mTOR抑制剂的使用对结节性硬化症病人易并发的顽固性癫痫及认知障碍自闭行为是否有改善作用，相信几年内就有来自优良临床研究所提供的答案。

当小孩确诊结节性硬化症后，每一个均要做详细的神经心智发展检查，眼睛检查，心电图，脑波检查，肾脏超音波检查，以及脑部核磁共振扫描（MRI）。然后根据其检查发现及曰后的临床症状来决定往后定期追纵检查的项目及时间，特别是脑部及肾脏要有后续检查的必要（由每半年到每三年一次）。最重要的是结节性硬化症是一疾病仍在进行中的疾病，且目前是有药物可治疗的时代，医疗团队的定期追踪检查，早发现其并发症早治疗是当前对此疾病的趋势。

黄朝庆主任表示，，除了基因及临床身体检查以及采取有效的治疗外，面对此显性遗传疾病其家庭份子的遗传咨询及心理支持也颇为重要，对医界而言，结节性硬化症其实是一个全人治疗的经典病例。多科集成的诊治就极为重要，除了遗传科的诊断咨询外，产科在产前；心脏科在新生儿，幼儿期；小皃神经科及神经科分别在幼儿，儿童，青少年及成年期；皮肤科在儿童，青少年期；眼科在儿童期；小儿肾脏科及肾脏科在儿童，青少年及成年期；以及胸腔科在成年期的连续医疗照顾就极为重要。
※图片来源台湾结节性硬化症协会

※四个代表性病例报告

一位12岁的少女，正值开始注重外表形象的时期，因为希望治疗脸上的青春痘，在妈妈陪同之下来到成大医院。她所谓的「青春痘」，经正确诊断后，确认为「硬化结节症」的皮肤表现。由于硬化结节症除了出现在皮肤之外，在脑部、肾脏、肺部等重要器官都可能留下影响，转至小儿科接受完整评估。这位少女从小生长发展正常，在校课业表现中等，否认有癫痫或头痛的病史，神经学检查仅发现轻微的不平衡，表现与一般人无异。在接受脑部影像学检查之后，赫然发现一颗长在第三脑室的脑瘤，是好发于硬化结节症的「脑室管膜下巨细胞星状瘤」，虽然病人没有症状，这颗脑瘤已经造成厉害的水脑。，在肝脏及双侧肾脏都发现有0.2至1.1公分不等的「血管肌脂肪瘤」。

对于脑瘤及水脑的治疗，除了先以引流管放置手术减缓水脑之外，病人开始服用针对硬化结节症致病机转的药物「mTOR」的抑制剂- 雷帕霉素。在短短两星期，脑瘤体积由46毫升降为33毫升，缩小了三成，继续服药之下，脑瘤也进一步缩小。虽然这位病患后来转至北部求医，接受脑瘤移除手术，肿瘤位置位于脑部中心深处的第三脑室，完全摘除此区域的脑瘤并非易事，病患虽经历开脑手术，仍无法将脑瘤摘除干净。
 
一位13岁男性由于典型的皮肤表现，小时候即被诊断出「硬化结节症」，在小儿神经科门诊固定追踪。这位病患从小即合并多重的障碍，包含发展迟缓、智能障碍、自闭症、癫痫，造成家人在照顾上不少的负荷。由于多重障碍的病人往往难以表达自身的病痛，虽然家人认为日常生活表现并无异状，仍然需要一段时间固定接受客观的检查评估。在接受脑部影像检查之后，发现在第三脑室有一颗「脑室管膜下巨细胞星状瘤」，并且因肿瘤阻塞，造成明显的水脑，于是病人开始服用「mTOR」的抑制剂- 雷帕霉素。在服药后三个月，肿瘤由14毫升缩小至7毫升，体积减少一半，水脑也明显改善，目前继续服药，脑瘤也逐渐缩小中。

一位15岁男性，两个月大健诊时被发现心律不集成并心杂音，接受抗心律不整药物控制直到1岁才停药。6岁时因腹痛发现在双侧肾脏分布着大小不一的肿瘤，其中右肾有一颗巨大的肿瘤甚至出现破裂出血的现象，虽一度怀疑是硬化结节症相关的「血管肌脂肪瘤」，但影像上难以与恶性肿瘤区分，接受手术切片，两难的是，切片结果仍无法排除恶性肿瘤的可能，为免肿瘤蔓延，病人接受了右侧肾切除手术。当时全身检查发现除了肾脏之外，脑部亦有大大小小的结节，整体评估符合硬化结节症的诊断。在8岁时，病患开始有癫痫的症状，从8岁至今，已使用多种抗癫痫药物，仍无法根除癫痫。原本以为经历了心律不整、肾脏肿瘤、及顽固性癫痫三关后，往后的日子可以一帆风顺，在15岁时的固定脑部影像追踪发现了「脑室管膜下巨细胞星状瘤」合并阻塞性水脑，接踵而至的硬化结节症并发症，短短几年内带给病患及家庭不断的挑战。在开始服用「mTOR」的抑制剂- 雷帕霉素5个月之后，脑瘤由原本的6毫升缩小至4毫升，水脑也随之改善，服药过程中除了一些口腔溃疡之外，并无造成病人不适，接受脑瘤治疗过程中，病患仍正常到校上课，青春期最重要的求学过程得以完整连贯不被中断。
 
并非所有硬化结节症的病患都能顺利长大，本院曾经接生一位34周的早产儿，院外产前检查28周即发现心脏内的肿瘤，妈妈因而转至本院追踪，经医疗团队诊断为疑似硬化结节症相关的心脏肿瘤，后因早期破水而提前生产。这位小病患出生状况非常危急，在产房当场急救插管转入加护病房，全身检查确诊为硬化结节症，超音波发现脑部分布着大大小小的结节，心脏的腔室及大血管塞满着一颗颗巨大的肿瘤，导致全身积水心肺衰竭。即使积极使用各种急救药物，仍然无法维持这个小生命，出生一天大就回天乏术。
 
硬化结节症是政府公告的罕见疾病，病人的临床表现多样，有的如第一个个案，因为爱美而意外被诊断硬化结节症，所幸及时发现脑瘤，接受药物治疗使肿瘤缩小；也有些病人如第二个个案，从小承受硬化结节症并发多重神经障碍之苦，加上脑瘤使病情雪上加霜。硬化结节症的患者亦常如第三个个案，接受各器官、各并发症一关关的挑战；更有甚者，来不及长大即因危急的并发症而死亡。幸而拜科学进步之赐，使用药物针对硬化结节症引起的脑瘤治疗，使肿瘤缩小并改善水脑，期待可以免去开脑手术一途，增进病患及其家庭的生活品质。

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